
Realizó unas 180 exposiciones individuales y su producción fue muy fructífera en pinturas de caballete, murales, esculturas y monumentos. Tiene murales en Quito (Palacios de Gobierno y Legislativo, Universidad Central, Consejo Provincial); Madrid (Aeropuerto de Barajas); París (Sede de UNESCO); Sao Paulo (Parlamento Latinoamericano en el Memorial de América Latina). Entre sus monumentos se destacan "A la Patria Joven" (Guayaquil, Ecuador); "A La Resistencia" (Rumiñahui) en Quito.
Su obra humanista, señalada como expresionista, refleja el dolor y la miseria que soporta la mayor parte de la humanidad y denuncia la violencia que le ha tocado vivir al ser humano en este monstruoso Siglo XX marcado por las guerras mundiales, las guerras civiles, los genocidios, los campos de concentración, las dictaduras, las torturas.
A partir de 1996 inició en Quito su obra más importante, el espacio arquitectónico denominado "LA [CAPILLA DEL HOMBRE]", a la cuál le dedica todo su esfuerzo. Falleció el 10 de marzo de 1999, en Baltimore (Estados Unidos), aún sin ver finalizado este proyecto.
Resumen de su obra pictórica
Huacayñan:: Es la primera gran serie pictórica o etapa. Es una palabra quichua que significa “El Camino del Llanto”. Es una serie de 103 cuadros pintados después de recorrer durante 2 años por toda Latinoamérica.
La Edad de la Ira: Esta es la segunda gran serie pictórica o etapa. La temática fundamental de esta serie son las guerras y la violencia, lo que el hombre hace en contra del hombre
Mientras vivo siempre te recuerdo: es la tercera gran serie o etapa, también conocida como “La Edad de la Ternura”, es una serie que Guayasamín dedica a su madre y las madres del mundo; y en cuyos cuadros podemos apreciar colores más vivos que reflejan el amor y la ternura entre madres e hijos, y la inocencia de los niños.